HIV
Vírus da Imunodeficiência Humana

Em quase quatro décadas, devido ao avanço tecnológico do tratamento e controle da infecção, a pandemia causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) evoluiu do patamar de uma infecção fatal para uma doença crônica de importância mundial (como diabetes, hipertensão, entre outras). Os dados mais recentes da Organização Mundial da Saúde indicam que, em 2016, aproximadamente 36,7 milhões de pessoas viviam com HIV/aids no mundo, enquanto apenas 20,9 milhões teriam acesso ao tratamento com antirretrovirais.

Embora diversas medidas para controle da transmissão materno-fetal, por hemoderivados e contato sanguíneo direto sejam amplamente bem sucedidas, a transmissão sexual ainda é predominante em quase todo o globo. Existe um esforço científico universal para o desenvolvimento de uma vacina ou tratamento que seja capaz de sobrepor os mecanismos de escape viral. Porém, ainda não foi possível estabelecer uma estratégia terapêutica capaz erradicar eficientemente a infecção em toda a população infectada pelo HIV.

O Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (ICTV – International Committee on Taxonomy of Viruses) classifica o vírus da imunodeficiência humana (HIV) como membro do gênero Lentivirus, pertencente à família Retroviridae e subfamília Orthoretroviridae. Os lentivírus infectam células do sistema imunológico como macrófagos e células T e causam infecções persistentes e doenças com longos períodos de incubação. 

Estudos filogenéticos em espécies de primatas não-humanos revelaram que o HIV teve origem zoonótica evoluindo a partir de variantes do vírus da imunodeficiência símia (SIV). Assim, diversas variantes do HIV-1 representam saltos evolutivos a partir SIV que infectam diferentes espécies de primatas, enquanto os nove grupos do HIV-2 (A, B, C, D, E, F, G, H e I) evoluíram a partir de SIVsmm que infectam mangabeis fuliginosos. Embora a infecção pelo HIV-2 esteja praticamente restrita a países do oeste africano, casos isolados foram encontrados em Portugal, França, Índia e Estados Unidos. O HIV-1 é categorizado entre os grupos M (Main), O (Outlier) e N (Non-M/Non-O) que resultam de transmissões interespecíficas independes do SIVcpzPtt de chimpanzés Pan troglodytes troglodytes para os humanos, enquanto o grupo P teve origem a partir da transmissão de SIVgor da espécie Gorilla gorilla gorilla para humanos. A maior parte dos isolados pandêmicos de HIV-1 pertence ao grupo M que é classificado em nove subtipos: A, B, C, D, F, G, H, J e K e sub-subtipos(A1, A2; F1, F2, etc.). Além disso, eventos de recombinação genética viral levaram à origem de um número crescente de formas recombinantes circulantes (CRFs – circulating recombinant forms). Cerca de 90 CRFs foram descritas até 2018. A partícula viral HIV é envelopada e apresenta entre 80 a 100 nm de diâmentro. O envelope é formado por uma bicamada fosfolipídica, proveniente da membrana citoplasmática da célula hospedeira, e apresenta espículas em sua superfície formadas por trímeros das glicoproteínas virais gp41 e gp120. No interior do vírion encontra-se um nucleocapspídeo protéico que protege o genoma viral constituído por duas fitas simples de RNA, além de proteínas e enzimas virais.

O genoma viral de aproximadamente 9750 bases compreende nove genes flanqueados por duas regiões de longa repetição terminal (LTR – long terminal repeat), que atuam na integração do genoma viral ao genoma hospedeiro e participam da regulação da transcrição gênica. A replicação eficiente dos retrovírus depende dos três genes estruturais: gag, pol e env. As proteínas de gag constituem o capsídeo, nucleocapsídeo e matriz protéica.  A poliproteína Pol origina as enzimas integrase, transcriptase reversa e polimerase. A gp160 é codificada pelo gene env é a precursora das proteínas do envelope viral. As proteínas regulatórias codificadas por tat e ver ativam a transcrição e a tradução dos demais genes virais. Os genes acessórios vif, nef, vpu e vpr não são essenciais para a replicação viral, mas estão envolvidos em mecanismos de escape e infectividade viral.

A replicação dos retrovírus é de enorme interesse científico devido aos aspectos imunovirológicos da interação vírus-hospedeiro e a evolução da imunopatogênese. A infecção pelo HIV inicia-se pela ligação de alta afinidade das proteínas do envelope viral com o receptor primário CD4, ancorando o vírus na superfície da célula hospedeira e promovendo uma interação adicional ao correceptor, geralmente um membro da família dos correceptores de quimiocinas, como CCR5 e CXCR4. A afinidade do vírus por estes correceptores caracteriza o tropismo viral, em que vírus R5 apresentam tropismo pelo correceptor CCR5, vírus X4 pelo correceptor CXCR4 e variantes R5X4 são capazes de utilizar ambos os correcpetores para entrada na célula. O ancoramento entre CD4 a glicoproteína de superfície gp120 leva à exposição da proteína transmembrana gp41 promovendo a fusão das membranas viral e celular. O capsídeo viral é internalizado passando pelo poro de fusão.

Durante a passagem pelo citoplasma inicia-se o processo de transcrição reversa RNA viral, captando dinucleotídeos do citoplasma para dentro do capsídeo para a formação do DNA viral. A enzima transcriptase reversa não apresenta uma atividade de correção (exonuclease) ao parear bases erradas durante a síntese do DNA complementar (cDNA), acarretando em uma alta taxa de mutação no genoma viral.

Ao final transcrição reversa um complexo protéico coordenado pela enzima viral integrase carreia o vDNA através do poro nuclear e integra o genoma viral ao genoma do hospedeiro utilizando enzimas virais e o mecanismo de reparo de DNA do hospedeiro. O estabelecimento do provírus ativa vias transcrição para a regulação das proteínas virais e do hospedeiro com o objetivo de manter uma infecção produtiva, ou levar a latência da infecção.

Na infecção lítica, o genoma viral e suas enzimas serão transcritos e traduzidos utilizando a maquinaria celular, culminando no brotamento de vírions imaturos a partir da célula infectada. O amadurecimento das partículas virais ocorre após o brotamento quando as poliproteínas são clivadas, constituindo uma partícula infectiva.

A progressão da doença é bastante variável entre os indivíduos infectados pelo HIV-1 e é determinada por vários fatores, incluindo peculiaridades genéticas virais, resposta imune celular específica contra o HIV e a carga genética do hospedeiro. Em média, o desenvolvimento da aids leva de oito a dez, porém, entre indivíduos progressores rápidos esse intervalo pode variar entre dois e três anos, enquanto progressores lentos (cerca de 5% a 10% da população infectada) podem levar entre 15 e 20 anos. Além disso, um grupo restrito (aproximadamente 1%), conhecido como controladores de elite, apresentam contagem de células T CD4+ acima de 500 células/µL e carga viral plasmática abaixo de 1.000 cópias/mL ou indetectável, apesar do longo período de infecção e ausência de terapia antirretroviral.

A história natural da infecção pelo HIV é caracterizada em infecção aguda, latência clínica e fase sintomática. A infecção aguda é caracterizada pela alta taxa de replicação viral, e subsequente viremia e infecção dos órgãos linfóides. Essa fase pode ser assintomática ou apresentar sintomas clínicos inespecíficos, como febre e outros sintomas comuns a infecções virais (síndrome mono-like). A detecção de anticorpos contra o HIV é detectada por testes sorológicos em aproximadamente 22 a 27 dias após a fase de infecção aguda, e a soroconversão é estabelecida entre três e 12semanas. Esta primeira fase da infecção é caracterizada por altos títulos de RNA viral ou antígeno p24 (proteína do capsídeo viral), porém o diagnóstico precoce nesta fase da infecção é pouco frequente, pois, em geral, os indivíduos descobrem a infecção meses após a transmissão do vírus. A contagem de células T CD4+ tem uma queda transitória e pode relacionar-se ao aparecimento de infecções oportunistas, como candidíase. A contagem de células T CD8+ aumenta e a proporção entre células T CD4+ e CD8+ torna-se invertida.

A infecção crônica representa um estágio de controle parcial da replicação viral, associado a um período de latência clínica que pode durar muitos anos. Durante esse período, a maioria dos indivíduos geralmente não apresenta sintomas clínicos e, com o avanço da imunodeficiência, podem surgir sintomas gerais e infecções leves ou repetitivas que não são definidoras de aids. Nessa fase, há replicação contínua do HIV, predominantemente nos linfonodos. Entre os principais fatores que determinam as características da latência, podem estar:

Ao longo da infecção crônica, há queda contínua de células T CD4+, porém a imunodeficiência é também marcada por alterações qualitativas na resposta imune dessas células. A persistência da infecção ocorre pela presença do vírus em células dendríticas, macrófagos, monócitos e células T CD4+ quiescentes e T CD4+ de memória em repouso. Este conjunto de células compõe o reservatório viral, e quando nos estado não ativado permanecem imperceptíveis ao sistema imune. Quando são ativadas por fatores diversos, a replicação viral também é ativada, produzindo novas partículas virais. Os reservatórios virais constitui uma das principais razões para a evitar a erradicação do vírus.

Finalmente, na fase sintomática ocorrem aceleração na queda de células T CD4+ e aumento da carga viral, com presença de infecções e/ou neoplasias consideradas oportunistas (Figura 1), quadro que define o estágio de aids. As infecções oportunistas podem alterar a taxa de progressão da doença causada pelo HIV. O aumento da taxa de replicação viral e as infecções oportunistas estão associados a um incremento do risco de óbito, independentemente da contagem de células T CD4+.

Fenômenos de autoimunidade, alergia e reações de hipersensibilidade podem ocorrer como resultado da disfunção dos linfócitos B, por exemplo, infiltração linfocítica na pneumonite intersticial e produção de auto anticorpos na trombocitopenia imunológica. Esses fenômenos podem acontecer isoladamente, como única manifestação, ou coexistir com a imunodeficiência.

Indivíduos infectados pelo HIV também parecem ter maior chance de reações alérgicas a antígenos desconhecidos, como na foliculite eosinofílica, assim como maior frequência de reações de hipersensibilidade a medicamentos.

A resposta do hospedeiro contra o HIV abrange um grande arsenal envolvendo mecanismos da resposta imune inata e adaptativa por meio de componentes da imunidade celular e humoral. A imunidade inata age rapidamente e tem um importante papel no controle inicial da infecção aguda, sendo necessária para ativar a imunidade adaptativa.

A imunidade intracelular é representada por uma resposta imediata do hospedeiro e que pode prevenir o estabelecimento da infecção. Mecanismos intracelulares estão envolvidos na resposta contra a invasão viral. Particularmente na infecção pelo HIV vários fatores de restrição da replicação são ativados com o objetivo de impedir o estabelecimento da infecção. Contudo, a rápida evolução viral contribui para o escape dos fatores de restrição, tornando-os pouco eficientes. Embora existam uma série de mecanismos restrição de replicação e de escape viral, apenas os mais estudados serão abordados a seguir. A TRIM5α restringe a infecção retroviral pelo reconhecimento do capsídeo, promovendo sua desmontagem prematura. Esta desnudação antecipada impede a conclusão da síntese do vDNA e expõe o material genético no citoplasma, desencadeando uma cascata de sinalização para a destruição deste material fora do núcleo. Entretanto, polimorfismos no capsídeo ou na própria TRIM5α conferem resistência a ação da deste fator de restrição e o vírus evade essa ação antiviral.

A SAMHD1 é um dos principais fatores de restrição que atuam em da linhagem mielóide e células T não ativadas. Esta enzima atua na regulação da concentração de dinucleotídeos presentes no citoplasma. Células em divisão celular, precisam de abundância de dinucleotídeos para copiar o material genético para a célula em formação, portanto, neste estágio a SAMHD1 é destativada por fosforilação. Entretanto, em células que não estão em fase de divisão celular, a SAMHD1 atua diminuindo a disponibilidade do substrato para a síntese de novas fitas de material genético viral. O HIV-2 e algumas variantes de SIV apresentam a proteína Vpr que sinaliza a SAMHD1 para a via de degradação proteossomal. O HIV-1 não possui nenhuma proteína capaz de marcar a SAMHD1 para degradação, mas em macrófagos se aproveita de uma janela de oportunidade quando macrófagos e outras linhagens celulares que não dividem transitam de uma fase do ciclo celular G0 para um estado semelhante a G1, onde a SAMHD1 é desativada temporariamente por fosforilação, desta forma, permitindo a manutenção do reservatório viral.

A proteína APOBEC3apresenta atividade de desaminação da citosina, transformando-a em uma uracila durante a síntese do cDNA viral. Esta troca de bases leva à hipermutação G>A promovendo o aumento de códons de parada e, portanto, gerando proteínas truncadas, inviabilizando a replicação viral. A proteína viral Vif antagoniza a ação da APOBEC3 impedindo o empacotamento deste fator de restrição nas partículas virais nascentes.

MxB e Schafen 11 (SLFN11) apresentam um papel minoritário em comparação a outros fatores de restrição. Evidências indicam que MxB atua impedindo a entrada do vDNA no núcleo celular e altera a distribuição do provirus no genoma do hospedeiro. SLFN 11 atua na composição do tRNA induzindo à incorporação de determinados códons, podendo levar à produção de proteínas virais atenuadas.

A família de proteínas de membrana induzidas por interferon (IFITM) atuam na fusão de vírus envelopados e a membrana celular. O mecanismo de ação destas proteínas não está claro, mas foi amplamente postulado que elas atuam modificando a fluidez da membrana celular, impedindo a interação entre as proteínas do envelope viral com seus receptores e correceptores celulares. Por estarem presentes na membrana celular, também atuam no bloqueio da entrada por endocitose e podem ser incorporadas às partículas virais em brotamento, desta forma, impedindo a entrada viral na célula hospedeira a partir do vírus.

As proteínas SERINC3 e 5 também podem ser incorporadas ao víron durante o brotamento e bloqueiam a fusão das membranas viral e celular por um mecanismo ainda desconhecido. Estudos demonstraram que a incorporação da SERINC é essencial durante a formação da partícula viral e a proteína viral Nef é responsável pela remoção da SERINC do envelope viral durante o brotamento. Teterina é uma proteína de membrana que restringe a infecção pelo HIV-1 de diferentes maneiras. Na presença das proteínas virais Vpu e Nef, a teterina é levada a degradação lisossomal. Entretanto, na ausência da ação destas proteínas a teterina se acumula no sítio de montagem do vírion, bloqueando o brotamento. Além disso, os vírions ancorados são expostos a anticorpos anti-Env, sinalizando a resposta citotóxica mediada por anticorpos (ADCC).

A imunidade adaptativa consiste em resposta imune humoral, mediada por linfócitos B, que resulta na produção de anticorpos, e em resposta celular, mediada por linfócitos T, incluindo linfócitos de memória que protegem contra a reexposição do patógeno viral.

Na imunidade humoral, os anticorpos desempenham importante papel na prevenção e modulação da infecção. Durante a fase inicial da infecção, podem reduzir o tamanho do inoculo infectante e neutralizar ou eliminar os vírions durante o primeiro ciclo de replicação. Indivíduos progressores lentos podem apresentar altos títulos de anticorpos neutralizantes, ao passo que em indivíduo sque não fazem controle viral são observados títulos baixos. Por causa das altas taxas de mutação, o HIV-1 pode evadir os anticorpos através de variantes antigênicas.

A imunidade celular é crucial para o controle e erradicação da infecção por vírus. As células T CD4+ e CD8+ representam a maior subpopulação de linfócitos envolvidos na resposta imune adaptativa, desempenhando as células T CD4+ um importante papel no desenvolvimento de resposta por células T CD8+ de memória duradoura. Indivíduos infectados pelo HIV-1induzem intensa resposta dos linfócitos T CD8+ citotóxicos específicos (CTL vírus-especifico)que podem controlar o HIV-1 por diferentes mecanismos:

No estágio avançado da aids, a depleção de células T CD4+ associa-se a declínio da atividade dos CTL. Progressores lentos têm intensa resposta linfoproliferativa das células T ante os antígenos do HIV. As células T CD4+ podem coordenar a resposta imune para HIV-1 e, em menor parte, manter efetiva a função dos CTL. O controle imunológico da viremia pode depender de intensa resposta de linfócitos T CD4 auxiliador e CTL. Níveis altos de betaquimiocinas produzidas por células T CD4+ e não por T CD8+ estão correlacionados com o status não progressor, podendo desempenhar importante papel na resistência à infecção por vírus R5.

Defeitos no sistema imunológico ocorrem antes mesmo da depleção de linfócitos T CD4+. Alguns estudos mostraram que a proporção de células T secretoras de interleucinas 2 (IL-2) e interferon gama (IFN-γ) – tipo TH1 – diminui em pacientes infectados pelo HIV e que a proporção de células T secretoras de IL-4 e IL-10 – tipo TH2 – aumenta. Provavelmente a infecção pelo HIV inibe a transcrição de citocinas TH1 e as células desse tipo são mais suscetíveis aos efeitos apoptóticos dos produtos genéticos do HIV que as células TH2. As alterações no equilíbrio das respostas TH1 e TH2 podem explicar, em parte, a susceptibilidade a infecções por microrganismos intracelulares em indivíduos infectados pelo HIV-1. O IFN-γ promove ativação celular, mas as citocinas IL-4 e IL-10 inibem a eliminação desses microrganismos mediada por macrófagos.

As quimiocinas são membros da família das citocinas quimioatrativas especializadas no recrutamento e na regulação da ativação de monócitos, granulócitos e células T efetoras parasítios de inflamação. Os membros da família de quimiocinas pertencem a dois grandes grupos, conforme a posição dos dois primeiros resíduos de cisteína: as quimiocinas CC e as CXC. As quimiocinas CC ligam-se a nove receptores de quimiocinas CC, designados CCR1 a CCR9, e as quimiocinas CXC ligam-se a cinco receptores de quimiocinas CXC, designados CXCR1 a CXCR5. Em cultura de células mononucleares de sangue periférico, as quimiocinas produzidas por linfócitos T CD8+ suprimiram a replicação do HIV. Posteriormente, a presença de anticorpos neutralizantes para essas quimiocinas inibiu a atividade anti-HIV. Diante disso, estabeleceu-se que as betaquimiocinas produzidas por células T ativadas suprimem, de forma potente, a infecção pelo HIV.

Apesar de a produção de quimiocinas ocorrer em diversas células do sistema imunológico, as células produtoras de betaquimiocinas mais importantes na infecção contra o HIV são os linfócitos T CD4+ e T CD8+. Os linfócitos T CD8+ são caracterizados como a principal fonte de fatores solúveis na supressão do HIV. As betaquimiocinas CCL3, CCL4 e CCL5 são ligantes naturais para o receptor CCR5 e medeiam a quimiotaxia e ativação celular. A alfaquimiocina SDF-1 (fator derivado de estroma) e o único ligante conhecido para CXCR4. Essas moléculas agem por um mecanismo comum que envolve a interação com o receptor de quimiocinas, também usado pelo HIV como receptor para entrada na célula hospedeira. Essa ligação promove o bloqueio e/ou a baixa regulação do correceptor e a alta produção dessas quimiocinas pode estar relacionada com resistência a infecção.

A susceptibilidade à infecção pelo HIV e o curso clínico após a infecção são influenciados pela complexa interação entre fatores relacionados ao hospedeiro humano, ao vírus e ao ambiente circundante, resultando em grande heterogeneidade epidemiológica e clínica entre os indivíduos infectados. Fatores genéticos do hospedeiro desempenham importante papel nesta variabilidade.

Por exemplo, o gene que codifica o correceptor CCR5 (Chemokine (C-C motif) receptor 5), necessário à penetração de cepas R5 do HIV, que geralmente iniciam a infecção, pode influenciar tanto a aquisição da infecção como a taxa de progressão para a doença. O gene CCR5 está situado no cromossomo 3, indivíduos carreando a deleção CCR5-∆32 adquirem proteção contra o vírus por produzirem uma proteína defeituosa que não é expressada na superfície da célula, impedindo o vírus de se ligar ao correceptor CCR5 para penetrar na célula. Enquanto os indivíduos homozigotos para deleção CCR5-∆32 apresentam proteção contra o HIV, os heterozigotos para a mutação apresentam um retardo de 2 a 4 anos na progressão para aids. Entretanto, a homozigose para a mutação de deleção CCR5-∆32 é o único genótipo identificado como capaz de isoladamente proteger contra a infecção pelo HIV. O alelo CR5Δ32 ocorre em uma frequência de 4 a 15% na população caucasiana, com frequência mais elevada na população do norte da Europa.  Outros possíveis efeitos genéticos protetores contra a infecção resultantes de deleções parecem envolver de forma mais complexa a interação entre duas ou mais variantes genéticas. Aparentemente, asiáticos e africanos com genótipo CCL5-403A/A (chemotactic chemokine ligand 5), também chamado de RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted), poderiam ser resistentes à infecção pelo HIV-1, mas ainda são necessários estudos controlados confirmando esta observação. Na China, a variante genética de SDF-1, o principal ligante de CXCR4, esteve associado à resistência para infecção pelo HIV em usuários de drogas intravenosas.

ZNRD1 (zinc ribbon domain-containing 1 protein) é uma RNA polimerase DNA-dependente que catalisa a transcrição de DNA em RNA, necessária para completar o ciclo de vida do HIV, na qual, subsequentemente, foram identificados polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) associados a depleção de células T CD4. Um haplótipo no gene ZNRD1 mostrou associação com uma redução de 35% no risco de aquisição do HIV em Euro-Americanos (americanos com ancestralidade europeia) e variantes de ZNRD1 também afetaram a progressão da infecção do HIV-1 para doença em coortes de europeus e afro-americanos.

Langerina, também conhecida como CD207, é um receptor transmembrana codificado pelo gene CD207 e expressado em células de Langerhans, espalhadas pelo epitélio genital e mucosas através das quais ocorre a transmissão do HIV. Apesar das células de Langerhans serem consideradas células dendríticas (DC) imaturas e do envolvimento de DCs na transmissão do HIV para os linfócitos T, existem evidências sugerindo que a Langerina previne a transmissão do HIV. Partículas de HIV capturadas através da Langerina são internalizadas e degradadas nos grânulos de Birbeck e foi descrita uma mutação no gene da Langerina em pessoas deficientes em grânulos de Birbeck.

Defensinas são pequenas proteínas catiônicas ricas em cisteína produzidas por leucócitos e células epiteliais e que são ativas contra bactérias, vírus e fungos, desempenhando este papel na imunidade nata através de sua penetração na membrana celular e formação de poro por onde eflui material. As defensinas de mamíferos são classificadas em alfa, beta e teta defensinas. Alfa-defensivas ligam-se ao recepetor CD4 e à glicoproteína gp 120 do envelope viral, podendo modular negativamente células T CD4 e inativar partículas virais através da ruptura da membrana. Deste modo, poderiam bloquear a entrada do HIV diretamente ao inativá-lo ou através do bloqueio ou eliminação do receptor viral na superfície celular. As beta-defensinas apresentam mecanismo de ação semelhante ao das alfa-defensinas, bloqueando a entrada de vírus tanto de variantes virais com tropismo para macrófagos (vírus R5) como variantes com tropismo para células T (vírus X4), alcançando seu efeito pela inativação direta de partículas virais ou modulação negativa do CXCR4. Foram identificadas seis beta-defensinas humanas em células epiteliais, embora possam estar presentes até 28 diferentes genes em humanos. As teta-defensinas em humanos e chimpanzés são encontradas apenas como pseudogenes inativos, que são transcritos em RNAm mas abrigam códons de parada prematura que impedem a expressão dos produtos funcionais. Entretanto, ao se reconstituir o gene ancestral humano putativo para uma teta-defensina, observou-se in vitro a presença de potente atividade contra vírus R5 e X4. O produto reconstituído, denominado retrociclina-1 humana, liga-se a CD4 e à gp120, evitando a entrada do vírus nas células alvo.

TREX-1 (three prime repairexonuclease), que degrada DNA citosólico impedindo uma desnecessária resposta imune contra ácidos nucleicos livres, é um fator de restrição contra HIV-1 e o polimorfismo de um único nucleotídeo rs3135945 esteve associado com a susceptibilidade à infecção pelo HIV, enfatizando a participação de TREX-1 na resposta anti-HIV.

Existe uma porcentagem de indivíduos não infectados pelo HIV que apesar de repetidas exposições sexuais ao HIV em situações de alto risco, não se infectam. Por outro lado existe uma pequena proporção de indivíduos infectados pelo HIV que permanecem clínica e imunologicamente saudáveis por mais de uma ou duas décadas após a soroconversão, conhecidos como progressores lentos, enquanto em outros a infecção pode ser caracterizada por uma progressão extremamente rápida para aids dentro de um ano. Fatores genéticos do hospedeiro possivelmente contribuem para esta heterogeneidade, como demonstraram vários estudos nos quais polimorfismos genéticos em genes humanos são capazes de influenciar o risco de infecção pelo HIV e sua progressão para aids.

O tipo de antígeno leucocitário humano (HLA) é um dos fatores genéticos do hospedeiro associados com o curso da infecção pelo HIV e os alelos HLA-B são considerados o principal determinante genético da evolução da doença, observando-se diferentes frequências em sua ocorrência de acordo com a categorização dos indivíduos soropositivos para HIV em progressores rápidos, progressores lentos ou não progressores por longo tempo. Enquanto HLA-B35 está associado com rápida progressão para aids, HLA-B*5701 e HLA-B27 são mais prevalentes entre os não progressores por longo tempo (LTNP), dentre os quais 1% apresentam o perfil de Controlador de Elite (EC), caracterizados principalmente por manterem persistentemente níveis indetectáveis de carga viral sem tratamento antirretroviral. Também foram observadas associações aditivas entre SNPs de MHC classe I e III e o fenótipo LTNP, bem como entre a coexpressão de múltiplos alelos HLA protetores, SPNs de HLA-C e forte resposta de células T contra proteínas do HIV em controladores de elite, sugerindo que a combinação de diferentes variantes genéticas pode ter efeitos aditivos, sinérgicos ou inibitórios que determinam o curso da infecção pelo HIV. HLA classe II também contribui na resposta imune para controle da carga viral do HIV e distintas estratificações do efeito de alelos HLA-DRB1 sobre a viremia do HIV entre controladores e progressores estiveram associadas a diferentes subgrupos de alelos HLA-DRB1, com DRB1*15:02 significativamente associado com baixa viremia e DRB1*03:01 com alta viremia.

Diferentemente de indivíduos que possuem duas cópias da mutação CR5Δ32 e que estão protegidos da infecção pelo HIV pela não funcionalidade do receptor CCR5, indivíduos heterogizotos para esta mutação podem ser infectados pelas cepas R5 de HIV porém terão a atividade do receptor de quimiocina alterada, resultando em retardo na progressão para aids. Ocorrendo em uma frequência de até 15% na população caucasiana, principalmente na população do norte da Europa, o alelo CR5Δ32 está virtualmente ausente entre nativos da África e é possível que sua presença marginal na população asiática seja decorrente de fluxo gênico a partir de populações caucasianas.

Polimorfismos em outros receptores de quimiocinas aparentemente também apresentam algum grau de influência na progressão para doença. CCR2 é um receptor de quimiocina que pode funcionar como um correceptor para HIV em algumas situações. Indivíduos homozigotos ou heterozigotos para CCR2-64I, mutação resultante da mudança de valina para isoleucina na posição do aminoácido 64, progridem mais lentamente para aids que indivíduos homozigotos com a variante de tipo selvagem do alelo, embora nem todos os estudos confirmem esta associação. Observa-se também controvérsia quanto a CX3CR1, receptor para a quimiocina fraktalkina, no qual os estudos iniciais mostraram associação com progressão mais rápida para aids.

As beta-quimiocinas CCL3 (MIP-1α), CCL4 ( MIP-1β), e CCL5 (RANTES ) são os ligantes naturais de CCR5. Foram descritas duas variantes naturais, denominadas CCL3L1 e CCL4L1. CCL3L1 (MIP-1αP) é o mais potente agonista de CCR5 e o mais forte inibidor da infecção por vírus R5 de HIV-1. CCL5, através dos polimorfismos -403A e -28G dos promotores, também poderia retardar a aids, enquanto o SNP In1.1.C, reduz a transcrição de CCL5, levando a uma progressão acelerada para aids.

Assim, a condição de LTNP resulta provavelmente de uma complexa associação de diversos fatores genéticos como corroborado pela descoberta mais recente de associação entre duas novas variantes alélicas de genes TNF-α-238 e PDCD1-7209 e a situação de LTNP.

Abacavir é um antirretroviral inibidor de transcriptase reversa utilizado na prática clínica atual em dose diária duas vezes ao dia em associação com outros agentes antirretrovirais, com poucas interações com outras drogas e perfil de toxicidade a longo prazo favorável. Entretanto, apresenta como efeito adverso mais importante uma reação de hipersensibilidade imunomediada que afeta 5% a 8% dos pacientes nas primeiras semanas de tratamento, obrigando à imediata suspensão do tratamento. Sua subsequente reintrodução está contra indicada pelo risco de recorrência da reação de maior severidade, rapidez e potencialmente fatal. A hipersensibilidade ao abacavir está fortemente relacionada com a presença do alelo HLA-B*5701 e evitar abacavir em pacientes com HLA-B*5701 reduz a incidência de possível reação de hipersensibilidade. Foi estabelecida a eficácia do screening para HLA-B*5701 na prevenção da reação de hipersensibilidade ao abacavir, embora seu custo-efetividade dependa de fatores que variam entre as populações e contextos de cuidados de saúde, além da disponibilidade do teste.

A observação de que indivíduos homozigotos para a deleção CCR5-∆32 apresentavam proteção contra o HIV levou ao desenvolvimento de drogas antirretrovirais antagonistas do receptor de quimiocina CCR5, bloqueando este receptor e inibindo a entrada do HIV que utiliza CCR5. Como a administração de antagonistas do CCR5 traz o risco de seleção de variantes virais capazes de utilizar alternativamente o correceptor CXCR4, o tropismo para o correceptor deve ser avaliado previamente à utilização clínica do inibidor.  Maraviroc foi o primeiro antagonista de CCR5 comercial liberado para uso clínico ; outras drogas do grupo incluem vicriviroc, cenicriviroc, adaptavir, INCB-9471 e PRO-140.

Em 2007, um paciente adulto infectado pelo HIV vivendo em Berlim desenvolveu leucemia mielogênica aguda e foi tratado com um transplante alogênico de células tronco hematopoéticas de doador que era homozigoto para a delecção CCR5-∆32 e, a terapia antirretroviral foi interrompida após o transplante, e desde então não mais apresentou detecção do vírus, tornando-se o primeiro caso confirmado de cura funcional da infecção pelo HIV.  A partir de então, vários esforços estão em curso na tentativa de reproduzir a situação do paciente de Berlim através da engenharia de células T autólogas ou células tronco hematopoéticas resistentes à infecção pelo HIV. 

Os retrovírus HTLV-1 e 2 apresentam as mesmas formas de transmissão do HIV, resultando em fatores comuns de risco e em sobreposição de populações expostas, de modo que, em indivíduos infectados pelo HIV, a infecção pelo HTLV é 100 a 500 vezes mais frequente do que na população geral. In vitro, produtos do gene tax do HTLV-1 incrementam a liberação de partículas virais livres de HIV-1 e tem sido reportado curso acelerado da infecção pelo HIV-1 em coinfectados com HIV-1 e HTLV-1.

Por outro lado, a proteína Tax do HTLV-2 pode ter um efeito imunomodulador, aumentando a síntese de IFN-γ através de células infectadas pelo HIV-1, e HTLV-2 induz a produção de quimiocinas CCL3, CCL4 e CCL5, que pode exercer um efeito protetor na progressão da doença pelo HIV. Linfócitos TCD8+ recuperados de pacientes infectados pelo HTLV-2 espontaneamente produzem níveis elevados de quimiocinas e estas moléculas de quimiocinas são ligantes naturais para CCR5, o mais importante correceptor para a entrado do HIV na célula, e suprimem a infecção por variantes do HIV com tropismo para macrófagos.

Desse modo, tem sido reportada uma associação entre produção aumentada de quimiocina e lenta progressão de doença pelo HIV, bem como entre produção aumentada de quimiocinas e redução dos níveis do HIV‏, além de depleção de células T CD4 mais lenta em indivíduos com coinfecção HIV-1/HTLV-2 e cargas plasmáticas de RNA-HIV mais baixas em coinfectados com HIV e HTLV-2 do que entre monoinfectados pelo HIV.